РЕЗЮМЕ.
Применение ингибиторов β-лактамаз в комплексе с β-лактамными антибактериальными препаратами является перспективной стратегией в преодолении антибиотикорезистентности. Комбинированные препараты с клавулановой кислотой, сульбактамом, тазобактамом широко используются в клинической практике.
Однако, на сегодняшний день существует большое количество микроорганизмов, продуцирующих
β-лактамазы, резистентные к таким ингибиторам, в частности микроорганизмы, продуцирующие металло-β-лактамазы (MβЛ). Поэтому при разработке новых ингибиторов MβЛ следует учесть не только необходимость
эффективного воздействия на широкий спектр ферментов, представителей MβЛ, но и снижение уровня токсичности потенциальных ингибиторов.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: β-лактамные антибиотики, металло-β-лактамазы, гидролиз, катионы Zn2+, эбселен.
Для цитирования: Корзун А.О., Плотникова Ю.А., Барышева Е.С., Баранова О.В. Механизмы ингибирования металло-β-лактамаз. Микроэлементы в медицине. 2024;25(3):59−61. DOI: 10.19112/2413-6174-2024-25-3-26.
ВВЕДЕНИЕ
На сегодняшний день β-лактамы являются высокоперспективными антибактериальными препаратами, а β-лактамазы представляют собой эффективный способ резистентности к ним за счет катализации гидролиза β-лактамного кольца с образованием неактивных β-аминокислотных продуктов
(Palzkill T et al., 2013).
МЕХАНИЗМЫ ИНГИБИРОВАНИЯ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗ
С точки зрения механизма действия, выделяют два класса β-лактамаз: использующих нуклеофильный сериновый остаток (сериновые β-лактамазы (SBL), классы Ambler A, C и D), использующие
ионы металлов для гидролиза (металло-β-лактамазы (MβЛ), класс Ambler B) (Ambler et.al., 2013).
MβЛ представляют серьезную угрозу для дальнейшего использования β-лактамных антибактериальных препаратов из-за их способности гидролизовать почти все известные типы, за исключением монобактамов.
По принципу воздействия, агенты, способные ингибировать MβЛ, можно отнести к нескольким
группам: в основе первой лежит координация катионов цинка, второй – связывание аминокислотных
остатков в активном центре фермента (Shi et al., 2019). Также можно выделить отдельную группу аллостерических ингибиторов MβЛ и ряд MβЛ с неопределенным механизмом действия (Ju et al., 2018).
Первую группу ингибиторов, в основе которой лежит координация катионов цинка, делят на два
вида: по образованию комплексов в активном центре и по удалению катионов Zn2+ из активного центра. К ингибиторам первого вида относят производные дикарбоновых кислот, тиола и борсодержащих соединений (Reddy et al., 2020). Для комплексов таких соединений с MβЛ связывание в активном
центре происходит за счет гидроксильных групп атома бора и атома кислорода 6-членного борсодержащего кольца (Brem et al., 2016).
Примером ингибиторов второй группы является этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА)
(Walsh, et al., 2005). Но ввиду высокой токсичности, на практике применяются структурно схожие соединения: ЭДТА-Ca(II), аспергилломаразмин А (АМА); хелатирующие агенты металлов 1,4,7-
триазациклонан-1,4,7-триуксусная кислота (НОТА) и 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-
тетрауксусная кислота (ДОТА) и их производные (King et al., 2014). Атомно-эмиссионная спектроскопия индукционно-связанной плазмы показала, что два эквивалента AMA способствует удалению
одного эквивалента Zn2+ в NDM-1 (MβЛ E. coli), VIM-2 (MβЛ P. aeruginosa) и др. при микромолярных
концентрациях ферментов.
У ингибиторов, ковалентно связывающихся с аминокислотными остатками в активном центре
MβL, выделяют ряд очевидных преимуществ: необратимость взаимодействия и его длительность. Главной мишенью атаки необратимо связывающихся ингибиторов являются кислоты цистеин
(Cys), который координирует Zn2+, или лизин (Lys), присутствующий в активном центре. Агентами,
ковалентно связывающимися с Cys, являются антибиотики цефалотин и моксалактам. Другим примером ингибитора, ковалентно модифицирующего (Cys), является эбселен, содержащий в основе Se4+.
Формирование связи Se–S подтверждено исследованием процесса ингибирования NDM‑1 (MβЛ
E. coli) методом масс-спектрометрии. Недостатком данных ингибиторов является чувствительность к
различиям в координационных сферах катионов цинка и аминокислотных остатков в их активных
центрах представителей различных подклассов MβЛ (Chiou et al., 2015).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Создание универсальных эффективных ингибиторов затрудняется вариативностью в строении
активных центров представителей разных MβЛ. Так, для варианта необратимого связывания со
значительной длительностью действия необходимо сохранение аминокислотного остатка в активном
центре, который будет способствовать гидролизу. Ингибиторы, воздействующие на катионы Zn2+ и
удаляющие их из активного центра, отличаются высокой токсичностью. Сложность представляет
также способность некоторых MβЛ заново связываться с цинком, восстанавливая активность. Для
агентов, координирующих катионы Zn2+, важной проблемой является устойчивость образованных
комплексов. Тем не менее существует ряд ингибиторов MβL, которые демонстрируют значительную
активность в отношении наиболее клинически значимых ферментов, что позволяет рассматривать их
в качестве потенциальных лекарственных средств.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
Palzkill T. Metallo-β-lactamase structure and function. Ann N Y Acad Sci. 2013; 1277: 91–104. DOI: 10.1111/j.1749-
6632.2012.06796.x.
Ambler R.P. The structure of beta-lactamases. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1980; 289(1036): 321–331. DOI:
10.1098/rstb.1980.0049.
Shi C., Chen J., Kang X., et al. Approaches for the discovery of metallo‐β‐lactamase inhibitors: A review, Chemical Biology &
Drug Design. 2019; 94: 1427–1440.
Ju L.C., Cheng Z., Fast W., et al. The continuing challenge of metallo-β-lactamase inhibition: mechanism matters, Trends in
pharmacological sciences. 2018; 39: 635–647.
Reddy N., Shungube M., Arvidsson P.I., et al. A 2018-2019 patent review of metallo-beta-lactamase inhibitors, Expert Opinion
on Therapeutic Patents. 2020; 30: 541–555.
Brem J., Cain R., Cahill S., et al. Structural basis of metallo-β-lactamase, serine-β-lactamase and penicillin-binding protein inhibition by cyclic boronates, Nature Communications. 2016; 7: 12406.
Walsh T.R., Toleman M.A., Poirel L., Nordmann P. Metalloβ-lactamases: the quiet before the storm, Clinical Microbiology
Reviews. 2005; 18: 306–325.
King A.M., Reid-Yu S.A., Wang W., et al. AMA overcomes antibiotic resistance by NDM and VIM metallo-β-lactamases, Nature. 2014; 510: 503–506.
Chiou J., Wan S., Chan K.-F., et al. Ebselen as a potent covalent inhibitor of New Delhi metallo-β-lactamase (NDM-1), Chemical Communications. 2015; 51: 9543–9546.