РЕЗЮМЕ.
Цель исследования – сравнительный анализ содержания эссенциальных химических элементов в волосах пациентов с генерализованным остеоартрозом и ревматоидным артритом для выявления преимущественно ассоциированных с каждым из заболеваний элементов.
Материалы и методы.
Проведено обследование 198 взрослых женщин, в том числе пациентов с ревматоидным артритом (n = 70) и генерализованным остеоартрозом (n = 62), а также здоровых обследуемых (n = 66).
Определение содержания эссенциальных макро- и микроэлементов выполнено методом масс-спектрометрии с
индуктивно-связанной плазмой с использованием динамической реакционной ячейки.
Результаты.
Установлено, что содержание меди и цинка в волосах пациентов с ревматоидным артритом и
генерализованным остеоартрозом ниже контрольных значений на 17 и 6%, а также 10 и 12% соответственно.
Содержание кобальта в волосах женщин с ревматоидным артритом ниже такового у здоровых обследуемых на
33%. Наиболее выраженные групповые различия выявлены в случае селена. В частности, содержание селена в
волосах пациентов с ревматоидным артритом и генерализованным остеоартрозом оказалось ниже такового у
обследуемых из группы контроля на 15 и 30% соответственно. Уровень селена в волосах женщин с генерализованным остеоартрозом был ниже соответствующих показателей у обследуемых с ревматоидным артритом на
18%. Множественный линейный регрессионный анализ продемонстрировал отрицательную взаимосвязь между
содержанием в волосах кобальта (β = –0,179; p = 0,037) и селена (β = –0,323; p < 0,001) и наличием ревматоидного артрита и генерализованного остеоартроза соответственно.
Выводы.
Предполагается, что нарушение обмена химических элементов может вносить определенный
вклад в патогенез изучаемых артропатий. При этом более выраженная взаимосвязь между наличием генерализованного остеоартроза и снижением содержания селена в волосах по сравнению с ревматоидным артритом
свидетельствует о более значимой роли дефицита селена в развитии остеоартроза.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артропатии, суставы, медь, цинк, селен.
Для цитирования: Скальный А.В., Коробейникова Т.В., Морозова Г.Д., Гуо С., Жан Ф., Тиньков А.А. Паттерны кумуляции эссенциальных макро- и микроэлементов в волосах женщин с ревматоидным артритом и генерализованным остеоартрозом. Микроэлементы в медицине. 2024;25(4):22−30. DOI: 10.19112/2413-6174-2024-25-4-22-30.
ВВЕДЕНИЕ
Заболевания суставов являются социальнозначимыми патологиями вследствие их широкой распространенности и высокого риска инвалидизации (Чичасова, 2012). Среди них наиболее распространен остеоартроз. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), число пациентов с остеоартрозом в мире в 2019 г. составило порядка 582 млн человек (WHO, 2023a). Остеоартроз считается дегенеративным заболеванием суставов, сопровождающимся гипертрофическими изменениями костной ткани (Sinusas, 2012). Наиболее широко распространённое воспалительное заболевание суставов – ревматоидный артрит (Finckh et al., 2022). В соответствии с ВОЗ, более 18 млн человек в мире страдают от ревматоидного артрита (WHO, 2023b). Ревматоидный артрит представляет собой аутоиммунное заболевание, сопровождающееся системным воспалением суставов и сопутствующим поражением внутренних органов (Alivernini et al., 2022). Несмотря на различия в этиологии и клинике ревматоидного артрита и остеоартроза, ряд механизмов патогенеза данных заболеваний, в первую очередь воспалительная реакция и деградация межклеточного матрикса, характеризуется существенным сходством (Pap, Korb-Pap, 2015).
В то время как генетические факторы играют ключевую роль в развитии остеоартроза (Zhai, Huang, 2024) и ревматоидного артрита (Dedmon, 2020), средовые факторы оказывают значительное влияние на риск данных заболеваний (Venetsanopoulou et al., 2022; Zhai, Huang, 2024). Среди последних отмечена значимость алиментарных факторов, в том числе поступления в организм микронутриентов, к которым относятся и макро- и микроэлементы (Wei, Dai, 2022; Shao et al., 2023).
Эссенциальные химические элементы вовлечены в широкий спектр метаболических процессов в организме человека вследствие их каталитической, структурной, и сигнальной роли (Fraga, 2005). Более того, отмечается, что селен (Kang et al., 2020), цинк (Fukada et al., 2008), медь (Wang et al., 2021), принимают участие в регуляции развития и функционирования соединительной и, в частности, хрящевой, ткани. Помимо этого, в свете роли воспалительной реакции в патогенезе ревматоидного артрита и остеоартроза (Pap, Korb-Pap, 2015), важно отметить противовоспалительную активность селена, цинка и магния (Скальный и др., 2018). Данные обстоятельства обусловливают роль нарушений обмена эссенциальных химических элементов, таких как медь, железо, магний, марганец, цинк и селен, в развитии артропатий (Li et al., 2021). Как следствие, в эпидемиологических исследованиях продемонстрирована достоверная ассоциация между нарушением обмена ряда эссенциальных макро- и микроэлементов и наличием остеоартроза (Shi et al., 2024) и ревматоидного артрита (Ma et al., 2019). В связи с тем, что отдельными исследованиями продемонстрирована взаимосвязь нарушений обмена цинка, селена, и наличием ревматоидного артрита и остеоартроза, возникает вопрос о преимущественной взаимосвязи данных заболеваний с теми или иными химическими элементами.
Например, отмечается, что нарушение обмена цинка преимущественно связано с остеоартрозом и в меньшей степени с ревматоидным артритом (Zhou et al., 2021). Напротив, результаты другого исследования указывают на преимущественную взаимосвязь селена и меди с ревматоидным артритом, тогда как уровень цинка не был связан ни с одной из патологий (Yazar et al., 2005). Таким образом, установление характерных взаимосвязей имеет принципиальное значение для оценки вклада отдельных химических в патогенез тех или иных заболеваний суставов и, как следствие, последующей разработки рекомендаций по питанию и фармаконутрицевтической коррекции.
Цель исследования – сравнительный анализ содержания эссенциальных химических элементов в волосах пациентов с генерализованным остеоартрозом и ревматоидным артритом для выявления преимущественно ассоциированных с каждым из заболеваний элементов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование выполнено в рамках реализации совместного гранта Российского научного
фонда (No. 24-45-00073) и Национального фонда
естественных наук Китая (No. 82361138566). При
проведении работы руководствовались принципами и этическими стандартами, установленными
Хельсинкской декларацией (1964 г.) и ее последующими редакциями. Протокол исследования рассмотрен и одобрен этическим комитетом ПМГМУ
им. И. М. Сеченова (09-24 от 03.04.2024).
В ходе работы проведено обследование 198 взрослых женщин, в том числе пациентов с ревматоидным артритом и генерализованным остеоартрозом, а также здоровых обследуемых (табл. 1 "Возраст и антропометрические характеристики обследуемых " в приложенном pdf-файле). Наряду с регистрацией возраста обследуемых также осуществлялась антропометрия, включающая измерение роста и массы тела, с последующим расчетом индекса массы тела (ИМТ) согласно общепринятой формуле. Непосредственно перед сбором волос обследуемые мыли волосы с использованием обычно используемых ими шампунями.
Сбор образцов волос осуществляли в лаборатории после регистрации возраста, анамнестических данных и антропометрических измерений. Для анализа собирали образцы волос с затылочной части головы в количестве 0,05–0,1 г. При этом непосредственно для исследования использовали проксимальные части прядей длиной 1-2 см, в наименьшей степени подверженные экзогенному загрязнению. Полученные образцы волос хранили в лаборатории при при 25 °С до момента проведения анализа.
Пробоподготовка образцов, проводимая непосредственно перед анализом, включала в себя промывание волос в ацетоне с последующим троекратным промыванием в дистилированной деионизированной воде (18 МОм·см) и высушиванием при комнатной температуре в условиях вытяжной вентиляции до достижения стабильной массы, свидетельствующей об отсутствии воды в образцах. После завершения высушивания, образцы помещали в тефлоновые пробирки, содержащие концентрированную азотную кислоту, и подвергали высокотемпературному разложению (пиковая температура 170–180 °С в течение 20 мин) в микроволновой системе Berghof SpeedWave-4 DAP-40 (Berghof Products + Instruments GmbH, Германия). После завершения разложения и остывания системы до комнатной температуры, разложенные образцы доводились до 15 мл дистилированной деионизированной водой (18 МОм·см).
Содержание эссенциальных макро- и микроэлементов, в том числе кальция (Ca), кобальта (Co), хрома (Cr), меди (Cu), железа (Fe), йода (I), магния (Mg), марганца (Mn), кремния (Si), ванадия (V) и цинка (Zn) определяли методом массспектрометрии с индуктивно-связанной плазмой с использованием динамической реакционной ячейки (Dynamic reaction cell) для минимизации атомных интерференций. Для проведения анализа использовали спектрометр NexION 300D (Perkin Elmer Inc., США), дополнительно оснащенный автодозатором ESI SC-2 DX4 (Elemental Scientific Inc., США). Калибровку системы перед проведением анализа осуществляли с использованием растворов анализируемых химических элементов в различной концентрации, изготовленных на основе Data Acquisition Standards Kit (PerkinElmer Inc., США).
Контроль качества анализа выполняли на постоянной основе с применением стандартных референтных образов волос человека GBW09101 (Shanghai Institute of Nuclear Research, КНР). Соотношение фактически полученных данных о содержании химических элементов в образцах GBW09101 сертифицированным значениям (recovery rates) варьировало от 88 до 110%. Помимо этого, все полученные значения укладывались в референтный интервал, указанный производителем, что свидетельствует о высокой точности и воспроизводимости анализа. Содержание химических элементов в волосах обследуемых выражалось в микрограммах на грамм сухой массы образцов.
Статистический анализ проводили с использованием программы Statistica 10.0 для операционной системы Windows (Statsoft, США). Характер распределения данных оценивали с использованием критерия Шапиро–Уилка. В связи с отсутствием нормального распределения в качестве описательных статистик содержания химических элементов в волосах обследуемых использовали медиану и границы межквартильного интервала. В то же время значения возраста, роста, массы тела и ИМТ выражали посредством средней и соответствующей величины стандартного отклонения, в связи с гауссовым распределением данных. Несмотря на то, что групповых различий в возрасте и ИМТ обследуемых выявлено не было, размах данных показателей в исследуемых группах был достаточно большим, в связи с чем обосновано применение поправки на данные показатели в ходе дальнейшего анализа. В частности, сравнение групп исследования проводили с использованием ковариационного анализа с введением поправки на вариабельность возраста и величины ИМТ обследуемых и применением апостериорного F-кри-терия Фишера. Данные, не характеризующиеся распределением, отличным от нормального, предварительно подвергали Log-трансформации. Помимо этого, для оценки независимой взаимосвязи между уровнем химических элементов в волосах и наличием исследуемых заболеваний (0 – нет, 1 – да) использовали множественный регрессионный анализ, также включающий поправку на возраст и величину ИМТ обследуемых. Результаты статистического анализа считали достоверными при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Установлено, что женщины с исследуемыми
заболеваниями характеризуются достаточно
сходными паттернами кумуляции химических
элементов в волосах (табл. 2 "Содержание эссенциальных химических элементов в волосах (мкг/г)
пациентов с ревматоидным артритом и генерализованным остеоартрозом
в сравнении с здоровыми обследуемыми" в приложенном pdf-файле).
В частности, содержание меди и цинка в волосах пациентов с ревматоидным артритом и генерализованным остеоартрозом ниже контрольных значений на 17% (p = 0,001) и 6% (p = 0,041), а также 10% (p = 0,002) и 12% (p = 0,007) соответственно. Содержание кобальта в волосах женщин с ревматоидным артритом ниже такового у здоровых обследуемых на 33% (p = 0,002). В то же время 27% (p = 0,081) снижение уровня кобальта у обследуемых с генерализованным остеоартрозом лишь приближалось к достоверному.
Интересно, что снижение уровня кальция в волосах пациентов с ревматоидным артритом и генерализованным остеоартрозом, составляющее 13% (p = 0,354) и 17% (p = 0,443) по сравнению с контрольными значениями, не являлось достоверным вследствие значительной вариабельности данных. Уровень магния в волосах женщин с ревматоидным артритом также оказался ниже такового у здоровых обследуемых на 23% (p = 0,397), не являясь при этом статистически значимым.
В свою очередь, диагноз генерализованного остеоартроза обратно взаимосвязан с концентрацией селена в волосах обследуемых. Несмотря на отсутствие достоверных ассоциаций с другими химическими элементами, построенная регрессионная модель характеризовалась достоверной предикторной значимостью, хотя и обусловливала лишь 7% вариабельности наличия генерализованного остеоартроза.
Данное обстоятельство указывает на роль недостатка селена как одного из значимых модулирующих факторов развития остеоартроза, но не его причины.
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты настоящего исследования свидетельствуют о возможной роли недостаточной
обеспеченности организма медью в развитии
ревматоидного артрита. С одной стороны, данные наблюдения находятся в некотором противоречии с систематическими данными, касающимися исследования уровня меди у пациентов с
данной патологией. В частности, результаты метаанализа эпидемиологических данных свидетельствуют о достоверном увеличении уровня
меди в организме у пациентов с ревматоидным
артритом (Ma et al., 2019), а также остеоартрозом
(Zhou et al., 2024). При этом циркулирующий
уровень меди характеризовался достоверной взаимосвязью с интенсивностью системного воспаления и активностью ревматоидного артрита
(Wang et al., 2023).
Вместе с тем при обследовании настоящей когорты пациентов отмечается, что медианный уровень меди в волосах женщин с остеоартритом находится на нижней границе референтных значений (12,1–44,5 мкг/г) для данного параметра у взрослых женщин (Skalny et al., 2015). Данное обстоятельство свидетельствует о том, что более чем у половины обследуемых имел место дефицит меди.
Стоит при этом отметить, что медь играет значительную роль в физиологии соединительной ткани, участвуя в регуляции обмена коллагена (Collins, 2021). Физиологические дозы меди могут стимулировать хондрогенез (Xu et al., 2018), а также проявлять противовоспалительное действие и протективный эффект в отношении развития артрита (Pasqualicchio et al., 1996). В связи с этим медьсодержащие материалы используются для стимуляции регенерации хряща (Wang et al., 2021).
Также уровень кобальта в волосах женщин не только с ревматоидным артритом, но и генерализованным остеоартрозом ниже референтных значений для данной половозрастной группы (0,011–0,085 мкг/г) (Skalny et al., 2015), что указывает на высокий риск дефицита данного эссенциального металла в организме пациентов с указанными патологиями суставов. Установлено, что нетоксические дозы кобальта обладают противовоспалительным действием в хрящевой ткани и защищают хондроциты от деградации, индуцированной интерлейкином 1 (Fu et al., 2020). Известна роль кобальта как индуктора гипоксияиндуцибельного фактора 1а (HIF-1a), что повышает устойчивость тканей к гипоксии; вследствие этого кобальт способен стимулировать хондрогенез посредством активации экспрессии SOX9 (Teti et al., 2018). Кроме того, учитывая роль кобальта в качестве компонента витамина цианокобаламина (В12), данные о взаимосвязи между дефицитом витамина В12 и наличием ревматоидного артрита (Segal et al., 2004) также могут косвенно обусловливать выявленные ассоциации. В то же время результаты ряда эпидемиологических исследований указывают на взаимосвязь избытка кобальта и развитие патологий суставов (Lang et al., 2009).
Отмечается, что пациенты с ревматоидным артритом характеризуются низким уровнем цинка в сыворотке крови, хотя имеются и определенные противоречия (Ma et al., 2019). Несмотря на то, что рядом работ отмечается снижение сывороточной концентрации цинка у пациентов с остеоартрозом (Mahmood, 2015), результаты метаанализа эпидемиологических данных на настоящий момент не подтверждают данной взаимосвязи (Zhou et al., 2024). Тем не менее изменение экспрессии генов, связанных с метаболизмом цинка, тесно связано с развитием остеоартроза (You et al., 2024). Вместе с тем отдельными исследованиями отмечается взаимосвязь увеличения циркулирующего уровня цинка (Zhou et al., 2021), а также потребления цинка с пищей (Wang et al., 2017) и повышения риска остеоартроза. Данное обстоятельство может быть связано с тем, что как дефицит, так и избыток цинка может оказывать негативное воздействие на хрящевую ткань (Tekeoğlu et al., 2024). Хондропротективное действие цинка связано с активацией антиоксидантной системы через сигнальный путь Nrf2, а также торможением экспрессии провоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ (Huang et al., 2018). Также отмечается индукция хондрогенеза посредством активации фактора роста сосудов при воздействии цинка (Hozain et al., 2021). В связи с указаниями на хондропротективное действие цинка, а также данными, свидетельствующими о взаимосвязи дефицита цинка и патологии хрящевой ткани, предполагается, что цинк, наряду с селеном, может являться одним из ведущих алиментарных факторов развития болезни Кашина–Бека (Wang et al., 2017).
Результаты метаанализа эпидемиологических данных, опубликованных до 2019 г., продемонстрировали достоверную взаимосвязь между снижением сывороточной концентрации селена и ревматоидным артритом (Ma et al., 2019), хотя отмечаются и противоречивые сведения. В то же время селен рассматривается в качестве одного из средств для терапии ревматоидного артрита вследствие его антиоксидантной активности (Ye et al., 2021). Результаты метаанализа продемонстрировали достоверную взаимосвязь между наличием остеоартроза и снижением концентрации селена в сыворотке крови (Shi et al., 2024). Подтверждением безусловной значимости селена в развитии остеоартрита (Kang et al., 2020) также является доказанная роль нарушений метаболизма селена и селенопротеинов в патогенезе болезни Кашина–Бека (Yu et al., 2022). Дефицит селена сопровождается нарушением дифференцировки хондроцитов, а также стимуляцией экспрессии провоспалительных ферментов, таких как циклооксигеназа-2 и индуцибельная NO-синтаза, а также фактора роста сосудов и матриксных металлопротеиназ (Meng et al., 2024). Продемонстрирована взаимосвязь между индукцией окислительного стресса и повреждением хондроцитов при дефиците селенопротеина S (Cui et al.,2024) и селенофосфатсинтетазы 1 (Kang et al., 2022). В свою очередь, введение селена оказывает хондропротективное действие вследствие ингибирования окислительного стресса и воспалительной реакции посредством активации сигнального пути Nrf2 и снижения активности фактора транскрипции NF-kB, являющегося регулятором экспрессии провоспалительных цитокинов (Cheng et al., 2024).
Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что нарушение обмена химических элементов может вносить определенный вклад в патогенез изучаемых артропатий. При этом более выраженная взаимосвязь между наличием генерализованного остеоартроза и снижением содержания селена в волосах по сравнению с ревматоидным артритом свидетельствует о более значимой роли дефицита селена в развитии остеоартроза.
Финансирование.
Исследование поддержано Российским научным фондом (No. 24-
45-00073) и Национальным фондом естественных наук Китая (No. 82361138566).
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
Скальный А.В. Зайцева И.П., Тиньков А.А. Микроэлементы и спорт. Персонализированная коррекция элементного
статуса спортсменов. Москва: Спорт, 2018. 288 с. [Skalny A.V. Zajceva I.P., Tinkov A.A. Mikroe`lementy` i sport. Personalizirovannaya korrekciya e`lementnogo statusa sportsmenov. Moskva: Sport, 2018. 288 s (In Russ.)].
Чичасова Н.В. Лечение хронических заболеваний суставов. Современная ревматология. 2012; (2): 89–98.[Chichasova
N.V. Lechenie xronicheskix zabolevanij sustavov. Sovremennaya revmatologiya. 2012; (2): 89–98. (In Russ.)].
Alivernini S., Firestein G.S., McInnes I.B. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. Immunity. 2022; 55(12): 2255–2270;
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.11.009.
Cheng H.L., Yen C.C., Huang L.W., et al. Selenium Lessens Osteoarthritis by Protecting Articular Chondrocytes from Oxidative Damage through Nrf2 and NF-κB Pathways. International journal of molecular sciences. 2024; 25(5): 2511;
https://doi.org/10.3390/ijms25052511.
Collins J.F. Copper nutrition and biochemistry and human (patho)physiology. Advances in food and nutrition research. 2021;
96: 311–364; https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2021.01.005.
Cui Y., Liao Y., Chen Y., et al. Low expression of selenoprotein S induces oxidative damage in cartilages. Journal of trace elements in medicine and biology. 2024; 85: 127492; https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2024.127492.
Dedmon L.E. The genetics of rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2020; 59(10): 2661–2670;
https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaa232.
Finckh A., Gilbert B., Hodkinson B., et al. Global epidemiology of rheumatoid arthritis. Nature reviews. Rheumatology. 2022;
18(10): 591–602; https://doi.org/10.1038/s41584-022-00827-y.
Fraga C.G. Relevance, essentiality and toxicity of trace elements in human health. Molecular aspects of medicine. 2005; 26(4-
5): 235–244; https://doi.org/10.1016/j.mam.2005.07.013.
Fu S., Meng H., Freer F., et al. Sub-toxic levels of Co2+ are anti-inflammatory and protect cartilage from degradation caused by
IL-1β. Clinical biomechanics. 2020; 79: 104924; https://doi.org/10.1016/j.clinbiomech.2019.12.006.
Fukada T., Civic N., Furuichi T., et al. The zinc transporter SLC39A13/ZIP13 is required for connective tissue development;
its involvement in BMP/TGF-beta signaling pathways. PloS one. 2008; 3(11): e3642; https://doi.org/10.1371/journal.pone.0003642.
Hozain S., Hernandez A., Fuller J., et al. Zinc chloride affects chondrogenesis via VEGF signaling. Experimental cell research, 2021; 399(2): 112436; https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2020.112436.
Huang T.C., Chang W.T., Hu Y.C., et al. Zinc Protects Articular Chondrocytes through Changes in Nrf2-Mediated Antioxidants, Cytokines and Matrix Metalloproteinases. Nutrients. 2018; 10(4): 471; https://doi.org/10.3390/nu10040471.
Kang D., Lee J., Jung J., et al. Selenophosphate synthetase 1 deficiency exacerbates osteoarthritis by dysregulating redox homeostasis. Nature communications. 2022; 13(1): 779; https://doi.org/10.1038/s41467-022-28385-7.
Kang D., Lee J., Wu C., et al. The role of selenium metabolism and selenoproteins in cartilage homeostasis and arthropathies.
Experimental & molecular medicine. 2020; 52(8): 1198–1208; https://doi.org/10.1038/s12276-020-0408-y.
Lang I.A., Scarlett A., Guralnik J.M., et al. Age-related impairments of mobility associated with cobalt and other heavy metals:
data from NHANES 1999-2004. Journal of toxicology and environmental health. Part A. 2009; 72(6): 402–409;
https://doi.org/10.1080/15287390802647336.
Li G., Cheng T., Yu X. The Impact of Trace Elements on Osteoarthritis. Frontiers in medicine. 2021; 8: 771297;
https://doi.org/10.3389/fmed.2021.771297.
Ma Y., Zhang X., Fan D., et al. Common trace metals in rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. Journal
of trace elements in medicine and biology. 2019; 56: 81–89; https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2019.07.007.
Mahmood N.M. Relationship between serum levels of some trace elements, disease duration and severity in patients with knee
osteoarthritis. Pharmacology & Pharmacy. 2015; 6(11): 489–495.
Meng X., Meng X., He Z., et al. Selenium Deficiency Can Promote the Expression of VEGF and Inflammatory Factors in Cartilage Differentiation and Mediates Cartilage Injury. Biological trace element research. 2024; 202(9): 4170–4179;
https://doi.org/10.1007/s12011-023-04003-5.
Pap T., Korb-Pap A. Cartilage damage in osteoarthritis and rheumatoid arthritis--two unequal siblings. Nature reviews. Rheumatology. 2015; 11(10): 606–615; https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.95.
Pasqualicchio M., Gasperin, R., Velo G.P., Davies M.E. Effects of copper and zinc on proteoglycan metabolism in articular
cartilage. Mediators of inflammation. 1996; 5(2): 95–99; https://doi.org/10.1155/S0962935196000154.
Segal R., Baumoehl Y., Elkayam O., et al. Anemia, serum vitamin B12, and folic acid in patients with rheumatoid arthritis,
psoriatic arthritis, and systemic lupus erythematosus. Rheumatology international. 2004; 24(1): 14–19;
https://doi.org/10.1007/s00296-003-0323-2.
Shao Y.R., Xu D.Y., Lin J. Nutrients and rheumatoid arthritis: From the perspective of neutrophils. Frontiers in immunology.
2023; 14: 1113607. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1113607.
Shi H., Wang H., Yu M., et al. Serum trace elements and osteoarthritis: A meta-analysis and Mendelian randomization study.
Journal of trace elements in medicine and biology. 2024; 86: 127520. Advance online publication;
https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2024.127520.
Sinusas, K. Osteoarthritis: diagnosis and treatment. American Family Physician. 2012; 85(1): 49-56.
Skalny A.V., Skalnaya M.G., Tinkov A.A., et al. Hair concentration of essential trace elements in adult non-exposed Russian
population. Environmental monitoring and assessment. 2015; 187(11): 677; https://doi.org/10.1007/s10661-015-4903-x.
Tekeoğlu İ., Şahin M.Z., Kamanlı A., Nas K. The influence of zinc levels on osteoarthritis: A comprehensive review. Nutrition
research reviews. 2024; 1–12; https://doi.org/10.1017/S0954422424000234.
Teti G., Focaroli S., Salvatore V., et al. The Hypoxia-Mimetic Agent Cobalt Chloride Differently Affects Human Mesenchymal Stem Cells in Their Chondrogenic Potential. Stem cells international. 2018; 2018: 3237253;
https://doi.org/10.1155/2018/3237253.
Venetsanopoulou A.I., Alamanos Y., Voulgari P.V., Drosos A.A. Epidemiology of rheumatoid arthritis: genetic and environmental influences. Expert review of clinical immunology. 2022; 18(9): 923–931; https://doi.org/10.1080/1744666X.2022.2106970.
Wang H., Zhang R., Shen J., et al. Circulating Level of Blood Iron and Copper Associated with Inflammation and Disease Activity of Rheumatoid Arthritis. Biological trace element research. 2023; 201(1): 90–97; https://doi.org/10.1007/s12011-022-03148-z.
Wang X., Ning Y., Yang L., et al. Zinc: the Other Suspected Environmental Factor in Kashin-Beck Disease in Addition to Selenium. Biological trace element research. 2017; 179(2): 178–184; https://doi.org/10.1007/s12011-017-0964-8.
Wang, Y., Zhang, W., Yao, Q. (). Copper-based biomaterials for bone and cartilage tissue engineering. Journal of orthopaedic
translation. 2021; 29: 60–71; https://doi.org/10.1016/j.jot.2021.03.003.
Wei N., Dai Z. The Role of Nutrition in Osteoarthritis: A Literature Review. Clinics in geriatric medicine, 2022; 38(2): 303–
322; https://doi.org/10.1016/j.cger.2021.11.006.
World Health Organization (WHO). Osteoarthritis. Fact Sheet. 14 July 2023; https://www.who.int/news-room/factsheets/detail/osteoarthritis.
World Health Organization (WHO). Rheumatoid arthritis. Fact Sheet. 28 June 2023; https://www.who.int/news-room/factsheets/detail/osteoarthritis.
Xu C., Chen J., Li L., et al. Promotion of chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells by copper: Implications for
new cartilage repair biomaterials. Materials science & engineering. C, Materials for biological applications. 2018; 93: 106–114;
https://doi.org/10.1016/j.msec.2018.07.074.
Yazar M., Sarban S., Kocyigit A., Isikan U.E. Synovial fluid and plasma selenium, copper, zinc, and iron concentrations in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Biological trace element research, 2005; 106(2): 123–132;
https://doi.org/10.1385/BTER:106:2:123.
Ye D., Sun X., Guo Y., et al. Genetically determined selenium concentrations and risk for autoimmune diseases. Nutrition. 2021; 91–92: 111391; https://doi.org/10.1016/j.nut.2021.111391.
You X., Ye Y., Lin S., et al. Identification of key genes and immune infiltration in osteoarthritis through analysis of zinc metabolism-related genes. BMC musculoskeletal disorders. 2024; 25(1): 227; https://doi.org/10.1186/s12891-024-07347-8.
Yu F.F., Sun L., Zhou G.Y., et al. Meta-analysis of Association Studies of Selenoprotein Gene Polymorphism and KashinBeck Disease: an Updated Systematic Review. Biological trace element research. 2022; 200(2), 543–550;
https://doi.org/10.1007/s12011-021-02705-2.
Zhai G., Huang J. Genetics of osteoarthritis. Best practice & research. Clinical rheumatology, 2024; 101972;
https://doi.org/10.1016/j.berh.2024.101972.
Zhou H., Zhang Y., Tian T., et al. Meta-analysis of the Relationship Between Zinc and Copper in Patients with Osteoarthritis.
Biological trace element research. 2024. doi: 10.1007/s12011-024-04197-2.
Zhou J., Liu C., Sun Y., et al. Genetically predicted circulating levels of copper and zinc are associated with osteoarthritis but
not with rheumatoid arthritis. Osteoarthritis and cartilage. 2021; 29(7): 1029–1035. https://doi.org/10.1016/j.joca.2021.02.564.