ЭТИОПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА (ОБЗОР)

РЕЗЮМЕ. Металлы являются неотъемлемой частью различных ферментов, они участвуют в разнообразных окислительно-восстановительных реакциях. Генетическая регуляция клеточного метаболизма меди осуществляется АТФазами P-типа, транспортирующими медь, и измененными мутациями в гене ATP7B, который расположен в транс-сети Гольджи гепатоцитов и головного мозга и поддерживает баланс уровня меди за счет избыточного выделения этого элемента в желчь и плазму. Дисбаланс меди приводит к наследственному нарушению, такому как болезнь Вильсона–Коновалова. Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, известное как гепатолентикулярная дегенерация с несколькими фенотипами, которые включают поражение печени, роговицы, неврологические и психиатрические нарушения или смешанную комбинацию этих проявлений, влияя на качество жизни пациентов. Его распространенность составляет 3,3 на 100 000 человек. 

Цель исследования – анализ публикаций, посвященных изучению этиопатогенеза и клинической картины болезни Вильсона–Коновалова.

Рассмотрены статьи, поиск которых проводился в электронных базах данных PubMed, Web of Science, eLibrary.ru, Google Scholar. Поиск проводился по рандомизированным контролируемым исследованиям, обзорам и/или обсервационным исследования с метаанализом или без него.

 Несвязанная медь действует как мощный окислитель и индуцирует образование высокореактивных гидроксильных радикалов, что приводит к дальнейшему перекисному окислению липидов клеточных мембран, повреждению ДНК, РНК, белков и митохондрий.

В 60% случаев первыми симптомами являются нарушения со стороны печени. Тяжесть неврологических расстройств может варьировать от едва заметных симптомов, периодически повторяющихся в течение нескольких лет, до быстрых и острых расстройств, которые приводят к полной инвалидности за короткое время. Также наблюдается поражение глаз, которое проявляется появлением колец Кайзера–Флейшера и катарактой. На более поздних стадиях заболевания почти у 100% взрослых пациентов встречаются поведенческие и психиатрические проявления, такие как биполярное аффективное расстройство и психоз со снижением когнитивных способностей.

Таким образом, ранняя диагностика, тщательное наблюдение и мониторинг лечения обеспечивают благоприятные результаты, а отсутствие лечения приводит к летальному исходу.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: этиология, патогенез, метаболизм меди, болезнь Вильсона

Для цитирования: Пилькевич Н.Б., Марковская В.А., Яворская О.В., Хабибуллин Р.Р., Смирнова А.П. Этиопатогенез и клиническая картина болезни Вильсона−Коновалова (обзор). Микроэлементы в медицине. 2024;25(4):3−13. DOI: 10.19112/2413-6174-2024-25-4-3-13.

ВВЕДЕНИЕ
Металлы являются незаменимыми микроэлементами для всех организмов, а также неотъемлемой частью различных ферментов. Металлы принимают участие в разнообразных окислительно-восстановительных реакциях. В свою очередь ферменты имеют ключевое значение в определении метаболических и биологических процессов внутри клеток, уравновешивая такие процессы, как детоксикация свободных радикалов, синтез нейромедиаторов, окислительный метаболизм. Дисбаланс меди приводит к наследственному нарушению – болезни Вильсона– Коновалова (БВК) (Saba et al., 2019). Впервые БВК была описана более 100 лет назад (Kasztelan-Szczerbinska et al., 2021) британским неврологом Сэмюэлем Александром Кинниером Уилсоном (Wilson et al., 1912) как «прогрессирующая дегенерация хрусталика, сопровождающаяся циррозом печени» (Sánchez-Monteagudo et al., 2021). В 1960 г. русский невролог Н.В. Коновалов (Коновалов, 1960) предложил название данной патологии как «гепатоцеребральная дистрофия», а также дополнил представление о патофизиологии и клинической картине данного заболевания.

Болезнь Вильсона–Коновалова − редкое аутосомно-рецессивное заболевание, известное, как гепатолентикулярная дегенерация (Beinhardt et al., 2014; Beyzaei et al., 2023), возникающее в результате мутаций в гене ATP7B (Sipilä et al., 2020; Jopowicz et al., 2023), кодирующего АТФазу Р-типа (металлтранспортирующую аденозинтрифосфатазу Р-типа) (Dong et al., 2016; Tuan et al., 2017). АТФаза связанана с мембраной и опосредует миграцию меди внутри гепатоцита и ее последующее выведение в желчные канальцы (Ghosh et al., 2023). Вывод меди из печени в кровоток, ускоряет её накопление в других тканях и вызывает неврологические и психические нарушения. Хотя эта последовательность событий при БВК давно установлена, молекулярное обоснование лежащих в основе патологических изменений на каждом этапе заболевания до конца не понятно (Dev et al., 2022).

Ген ATP7B был обнаружен в 1993 г., он расположен на хромосоме 13 в 13q14.3 (Bull et al., 1993), его размер составляет приблизительно 80 кб, с 21 экзоном, 20 интронами и открытой рамкой считывания 4,3 кб. (Huong et al., 2022). Однако ни специфические мутации ATP7B, ни уровни меди в печени сами по себе не объясняют разнообразие клинических проявлений БВК (Dev et al., 2022). Отметим, что, несмотря на усилия по выявлению корреляций генотип-фенотип, причина, по которой только у некоторых пациентов развиваются неврологические или психиатрические особенности, остается неясной (Shribman et al., 2021; Beyzaei et al., 2023).

Обычно заболевание поражает молодых людей (Mariño et al., 2023), в возрасте от 5 до 35 лет (Maselbas, et al., 2019, Balashova et al., 2020, Jopowicz et al., 2023) или позже, в более старшем возрасте (Huong et al., 2022). Имеются сообщения о случаях, диагностированных в возрасте от 9 месяцев до 77 лет (Martínez-Morillo et al., 2022), что подтверждает тот факт, что поздняя стадия болезни Вильсона–Коновалова может встречаться не так редко, как считалось ранее (Garrido et al., 2022; Członkowska et al., 2022). 

Болезнь Вильсона–Коновалова является гетерогенным заболеванием с несколькими фенотипами, которые включают поражение печени, неврологические и психиатрические нарушения или смешанную комбинацию этих проявлений (Mariño et al., 2023), что влияет на качество жизни пациентов (Maselbas et al., 2019; Członkowska et al., 2021). Ранняя диагностика, тщательное наблюдение и мониторинг лечения обеспечивают благоприятные результаты (Tampaki et al., 2020), а отсутствие лечения БВК приводит к летальному исходу (Daniel-Robin et al., 2022).

Из-за отсутствия быстрого, простого, надежного и точного теста, патогномоничного для заболевания, характеризующегося неполной пенетрантностью и высокой вариабельностью экспрессии, диагностика БВК является сложной задачей (Sánchez-Monteagudo et al., 2021). В среднем время, прошедшее между появлением симптомов и постановкой диагноза, превышает два года, с большей задержкой у пациентов с неврологическими проявлениями (Martínez-Morillo et al., 2022).

Распространенность БВК была оценена в 1984 г. Шейнбергом и Стернлибом (Sandahl et al., 2020) до того, как был открыт ответственный за это ген, и составляет 1:30000 (3,3 на 100 000 человек) (Martínez-Morillo et al., 2022; Jopowicz et al., 2022). Частота носителей гена, рассчитанная в соответствии с равновесием Харди–Вайнберга и полной пенетрантностью, считается равной 1:90 (Sánchez-Monteagudo et al., 2021). В Европе клиническая распространенность БВК оценивается в пределах от 1,2 до 2 на 100 000 человек, однако генетическая распространенность выше и составляет около 1 на 7 000 человек (Lucena– Valera et al., 2021), при этом доля гетерозиготных носителей составляет 1:70 (Martínez–Morillo et al., 2022). В Европе заболевание чаще всего диагностируется в Австрии – 3,0 на 100 000 жителей, Германии – 2,5 на 100 000 жителей (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021), во Франции – 2,2 на 100 000 жителей (Daniel–Robin et al., 2022) и Испании – 3,3 на 100 000 жителей (Mariño et al., 2023), а самая низкая заболеваемость в Финляндии – 0,016 на 100 000 человек (Sipilä et al., 2020). 

В мире самая высокая заболеваемость зарегистрирована в Коста-Рике (4,9 на 100 000 жителей) (Kasztelan-Szczerbinska et al., 2021), а также в закрытых/изолированных популяциях: на Канарских островах (Испания, 8,1 на 100 000 человек), Сардинии (Италия, 37 на 100 000 жителей) и Калимносом (Греция, 135 на 100 000 жителей) (Sánchez-Monteagudo et al., 2021, Campani et al., 2022; Lynch et al., 2022). Молекулярноэпидемиологические исследования ATP7B в различных популяциях, подтверждают более высокий уровень распространенности БВК у жителей Азии, чем Европы (Xie et al., 2017).

Цель исследования – анализ публикаций, посвященных изучению этиопатогенеза и клинической картины болезни Вильсона–Коновалова. 

Поиск статей выполняли в электронных базах данных PubMed, Web of Science, eLibrary.ru, Google Scholar. Для получения новых данных, поиск проводили по рандомизированным контролируемым исследованиям, обзорам и/или обсервационным исследованиям с метаанализом или без него, опубликованным в период с января 2014 г. по январь 2024 г. Продолжительность исследований в анализируемых публикациях составляла от 1,5 до 52 лет (рис. 1 "Продолжительность исследований авторов публикаций" в приложенном pdf-файле). Для поиска использовались следующие ключевые слова: этиология (etiology), патогенез (pathogenesis), метаболизм меди (copper metabolism), болезнь Вильсона (Wilson disease).  

ЭТИОПАТОГЕНЕЗ
Ген ATP7B. Молекулярной основой БВК является наличие мутаций в гене ATP7B (García– Villarreal et al., 2000; Beyzaei et al., 2023), которые изменяют функцию белка переносчика, что приводит к токсичному накоплению меди в различных тканях, главным образом в печени, головном мозге и роговице (El-Mougy et al., 2014). Белок синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме, а затем перемещается в аппарат Гольджи гепатоцитов. Ген ATP7B в основном экспрессируется в печени, но также обнаруживается в почках, молочных железах, плаценте, легких и головном мозге (Beyzaei et al., 2023). На сегодняшний день идентифицировано 1275 вариантов гена ATP7B (Beyzaei et al., 2023). По мнению Huong и соавт. (Huong et al., 2022), 98% пациентов с клинически диагностированной БВК имеют мутации ATP7B. Мутации нарушают синтез и функцию белка ATP7B, что приводит к дальнейшему нарушению пути выведения меди (Beyzaei et al., 2023), свободная медь попадает в кровоток и выводится с мочой, а не с калом (Lucena-Valera et al., 2021). Ген ATP7B имеет 21 кодирующий экзон и коды для белка из 165 аминокислот (Lucena–Valera et al., 2021), массой 165 кДа и содержит следующие домены: шесть медьсвязывающих доменов (CBD1-6), восемь трансмембранных доменов (TMS1-8), A-домен и ATP-связывающий домен (Singh et al., 2019). В настоящее время в гене ATP7B обнаружено более 800 патогенных мутаций и в основном миссенс-мутаций (Balashova et al., 2020), из которых 380 подтвердили участие в патогенезе заболевания, включая 279 вариантов, связанных с потерей функции белка (Martínez–Morillo et al., 2022). Неполная пенетрантность гена или наличие генов-модификаторов объясняют разницу между рассчитанной генетической распространенностью и количеством пациентов с диагнозом БВК (Lucena–Valera et al., 2021), частота носительства или последовательность мутаций неодинакова (Saba et al., 2019). Распространенные мутации гена ATP7B могут быть либо гомозиготными по одной мутации, либо сложными гетерозиготными (две разные мутации, вызывающие заболевание) (Chanpong et al., 2022).

Согласно данным Huong и соавт. (Huong et al., 2022), большинство мутаций ATP7B локализуются в экзоне 2 (37,73%), экзоне 16 (10,00%), экзоне 8 (9,55%), экзоне 20 (9,09%), экзоне 10 и экзоне 18 (5,45%), экзоне 14 (5,00%), экзоне 13 и интроне 14 (4,55%).

Мутации облегчают выявление носителей и предсимптомных состояний, а также пренатальную генетическую диагностику в пострадавших семьях (Singh et al., 2019). Миссенс-вариант H1069Q наиболее часто регистрируется в Европе, Северной Америке и Северной Африке, тогда как варианты R778L и M645R наиболее распространены в популяциях Восточной Азии, Ближнего Востока, Южной Азии и Южной Америки соответственно (Beyzaei et al., 2023).

Метаболизм меди. Медь является важным компонентом различных ферментов в процессе метаболизма: лизилоксидазы, цитохромоксидазы и супероксиддисмутазы (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021). Транспортировка, выведение и хранение меди для поддержания гомеостаза организованы внутри клеток печени (Hermann, 2019). Генетическая регуляция клеточного метаболизма меди осуществляется АТФазами P-типа, транспортирующими медь, и измененными мутациями в гене ATP7B, который расположен в транс-сети Гольджи гепатоцитов и головного мозга и поддерживает баланс уровня меди за счет избыточного выделения меди в желчь и плазму. (Saba et al., 2019). 

Суточное потребление меди человеком в среднем составляет 2–5 мг, это превышает метаболическую потребность организма (Kasztelan– Szczerbinska et al., 2021). Около 50–75% поступившей меди всасывается из просвета кишечника и поступает в печень через рецептор переноса меди 1 (CTR1), расположенный в апикальной мембране, затем он связывается с антиоксидантным белком1 (Atox1) и далее передается АТФазе для его транспортировки в транс-сеть Гольджи (Ghosh et al., 2023). Внутри клеток печени медь включается в состав нескольких ферментов и белков (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021).

При нормальных физиологических условиях ATP7B доставляет медь в апоцерулоплазмин и обеспечивает её дальнейшую секрецию в плазму (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021). В цитоплазме ATP7B разделяет избыток меди на везикулы, откуда она выводится путем экзоцитоза через апикальную клеточную мембрану в желчь (Singh et al., 2019).  

Церулоплазмин является белком, связывающим медь, ответственным за 75–90% транспорта её в кровь (Sánchez–Monteagudo et al., 2021). Он выполняет две функции: транспортирует медь в транс-сеть Гольджи, где апоцерулоплазмин связывается с 6 атомами меди с образованием холоцерулоплазмина, а также при нагрузке медью ATP7B попадает в эндоцитарные везикулы, чтобы опосредовать выведение меди в желчные канальцы (Ghosh et al., 2023). В результате мутации гена ATP7B нарушается его нормальная структура и функция (Xie et al., 2017), вырабатывается аномальная форма АТФазы, что приводит к нарушению процесса включения меди в церулоплазмин, а также выведению избытка меди с желчью. Уровень холоцерулоплазмина снижается, а свободной меди (не связанной с церулоплазмином) повышается, что приводит к высокой экскреции меди с мочой (Ghosh et al., 2023). 

В свою очередь, избыточное накопление меди в гепатоцитах вызывает последующее повреждение клеток и её массовый выброс в кровоток, где медь слабо связывается с альбумином и откладывается в других тканях, головном мозге, почках, роговице (Chanpong et al., 2022; Ghosh et al., 2023). Не связанная медь действует как мощный окислитель и индуцирует образование высокореактивных гидроксильных радикалов (Chanpong et al., 2022), что приводит к дальнейшему перекисному окислению липидов клеточных мембран, повреждению ДНК, РНК, белков и митохондрий (Balashova et al., 2020; Li et al., 2021). Токсические эффекты свободной меди также связаны с индуцированной медью дисфункцией ингибиторов апоптоза и потерей контроля над каспазой-3 (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021). Кроме того, образование активных форм кислорода и прямое взаимодействие меди с синтезом липидов вызывают изменения в энергетическом метаболизме клеток и нарушения регуляции генов, участвующих в биосинтезе холестерина (Martínez–Morillo et al., 2022). Недостаточное включение меди в состав церулоплазмина приводит к снижению ее экскреции с желчью (Beyzaei et al., 2023) и избыточному накоплению в головном мозге, печени и других органах (Huong et al., 2022), вызывает разнообразные симптомы и клинические проявления у пациентов с БВК, что часто затрудняет постановку точного диагноза. (Zimny et al., 2023).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Токсичность меди рассматривается как основная причина повреждения органов у пациентов с БВК (см. таблицу в приложенном pdf-файле). Более того, повреждение ДНК, перекисное окисление липидов и дисфункция митохондрий являются типичными находками в печени пациентов с БВК. Морфологические изменения в печеночных митохондриях, в том числе расширение интерстициального пространства, разделение и утолщение внутренней и наружной мембран и/или сердечной мышцы, а также появление больших вакуолей обычно возникают на ранних стадиях БВК (Chen et al., 2022). 

 Диагностика БВК является сложной из-за отсутствия быстрого, простого, надежного и точного теста, патогномоничного для заболевания (Martínez–Morillo et al., 2022). Статистика показывает, что только 33,1% пациентов диагностируются на первичной консультации у врача (Xie et al., 2017). В среднем время, прошедшее между появлением симптомов и постановкой диагноза, превышает два года, с большей задержкой у пациентов с неврологическими проявлениями (Martínez–Morillo et al., 2022).

Печеночные симптомы. В 60% случаев первыми симптомами БВК являются нарушения со стороны печени, которые предшествуют появлению неврологических симптомов почти на 10 лет (Jopowicz et al., 2023). Печеночные проявления включают бессимптомную гепатомегалию, изолированную спленомегалию, периодическое или стойкое повышение уровня трансаминаз (Ghosh et al., 2023), желтуху, жировую дистрофию печени, компенсированный острый и хронический гепатит (Chen et al., 2022), декомпенсированный цирроз печени или острую печеночную недостаточность (Martínez–Morillo et al., 2022). Garrido и соавт. (Garrido et al., 2022) рассматривали признаки как печеночные, когда у пациентов были выявлены нарушения в тестах функции печени и/или признаки клинической декомпенсации в виде желтухи (25%), асцита (17%) или острой печеночной недостаточности (17%). Острая печеночная недостаточность может быть первым проявлением заболевания. На ранних стадиях БВК обычно регистрируют стеатоз печени. Накопление меди в гепатоцитах и последующее повреждение митохондрий ухудшает липидный обмен, что приводит к суммарному эффекту накопления липидов в печени. При дальнейшем прогрессировании избытка меди развивается фиброз печени и в конечном итоге цирроз печени, энцефалопатия (Nehring et al., 2023). В свою очередь, появление цирроза вызывает повышенный риск смертности (Jopowicz et al., 2023).

Пациенты с прогрессирующим фиброзом подвержены риску клинических осложнений, таких как асцит, варикозное кровотечение и энцефалопатия (Nehring et al., 2023). Хронический гепатит вначале чаще всего проявляется в виде небольшого повышения уровня трансаминаз (Jopowicz et al., 2023). Симптомы острого повреждения печени и острой печеночной недостаточности, такие как коагулопатия и печеночная энцефалопатия, как правило, чаще встречаются у пациенток женского пола (Lucena–Valera et al., 2021), соотношение женщин и мужчин оценивается как 4:1 (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021).

Пациенты с прогрессирующим фиброзом подвержены риску клинических осложнений, таких как асцит, варикозное кровотечение и энцефалопатия (Nehring et al., 2023). Хронический гепатит вначале чаще всего проявляется в виде небольшого повышения уровня трансаминаз (Jopowicz et al., 2023). Симптомы острого повреждения печени и острой печеночной недостаточности, такие как коагулопатия и печеночная энцефалопатия, как правило, чаще встречаются у пациенток женского пола (Lucena–Valera et al., 2021), соотношение женщин и мужчин оценивается как 4:1 (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021).

Самым ранним гистологическим признаком при БВК, который может отражать вызванное медью нарушение функции митохондрий, является стеатоз печени (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021).

 Неврологические проявления. Вторыми по частоте клиническими симптомами БВК, после заболеваний печени являются неврологические расстройства (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021). Примерно у 40–50% пациентов с БВК наблюдаются неврологические и психоневрологические признаки (Chen et al., 2022). Они могут проявляться на ранних стадиях течения этого заболевания, в результате параллельных нарушений со стороны печени или через несколько лет после начала (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021).

Первые неврологические симптомы БВК чаще всего проявляются в возрасте от 20 до 30 лет (Jopowicz et al., 2023). Высокие уровни меди наблюдаются почти во всех областях мозга у пациентов с БВК (Chen et al., 2022). Базальные ганглии и ствол головного мозга являются регионами с наибольшей восприимчивостью к токсичности меди (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021), которая проникает через сосудистое сплетение (Ghosh et al., 2023). Их повреждение приводит к различным сочетаниям двигательных и психических расстройств (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021). Потеря нейронов и появление аномальных астроцитов являются типичными нейропатологическими признаками у пациентов с БВК (Chen et al., 2022). Так, Ortiz и соавт. (Ortiz et al., 2020) обнаружили гипертрофию астроцитов, отек мозга, кистозные изменения и демиелинизацию, а патологическими изменениями были затронуты как белое, так и серое вещество.

Тяжесть неврологических расстройств при БВК может варьировать от едва заметных симптомов, периодически повторяющихся в течение нескольких лет, до быстрых и острых расстройств, которые приводят к полной инвалидности за короткое время. (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021; Sánchez–Monteagudo et al., 2021). Наиболее распространенными ранними признаками БВК являются атаксия и дизартрия (91%) (Lynch et al., 2022; Ghosh et al., 2023), а также непроизвольные движения, ригидность, орофарингеальная дисфункция, такая как невнятное бормотание и дисфония (Xie et al., 2017), открытый рот и повышенное слюноотделение в результате дисфагии и спастический смех из-за ригидности мимических мышц, изменения личности (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021). Поздними проявлениями, которые менее распространены, являются дистония (69%), тремор (60%), паркинсонизм, нарушение походки (75%), судороги и хореоатетоз (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021), атаксия, вегетативная дисфункция, ухудшение памяти, нарушение концентрации внимания и когнитивных способностей (Xie et al., 2017). Кроме того, неврологическая картина может проявляться дисфункцией мозжечка, хореей или гиперрефлексией (Lucena–Valera et al., 2021).

Ortiz и соавт. (Ortiz et al., 2020) считают, что атаксия у пациентов с БВК связана с нарушениями в зубчатом ядре мозжечка, демиелинизацией мозжечковых путей, вызванных токсическим действием меди.

В 22–55% случаев неврологических проявлений у пациентов БВК наблюдается тремор (Jopowicz et al., 2023). Причиной которого является отложение меди, главным образом, в мозжечке, коре червеобразного отростка и полушарий, вызывая атаксическую походку, дисдиадохокинез, нарушение координации и движения шеи, плеч, грудной клетки, живота, бедер и мелкой моторики рук (Ortiz et al., 2020). Тремор начинается в одной конечности и со временем может распространиться на все тело. Характерным для БВК является проксимальный тремор высокой амплитуды или тремор, напоминающий «биение крыльев» (Jopowicz et al., 2023). Другой распространенный тип тремора, наблюдаемый при БВК, – эссенциальный тремор, который возникает из-за нейродегенерации в зубчатом ядре мозжечка. Нейродегенерация вызывает дисфункцию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в мозжечково-таламокортикальном пути (Ortiz J et al., 2020).  

У пациентов с БВК повреждаются пресинаптические и постсинаптические дофаминовые рецепторы (Ortiz et al., 2020), в 19–62% случаев встречаются акинетико-ригидные формы паркинсонизма с брадикинезией, ригидностью и затруднением походки (Jopowicz et al., 2023).

Дистония, как наиболее тяжелое неврологическое проявление БВК обнаруживается у 10– 30% пациентов и проявляется в различных клинических формах: очаговой, сегментарной или генерализованной (Jopowicz et al., 2023). Очаговые проявления включают кривошею, блефароспазм и неподвижную улыбкиу. Аналогичным образом фокальная дистония голосовых связок и артикуляционных мышц может вызывать дисфонию, дизартрию и дисфагию. На ранней стадии заболевания преобладающая локализация симптомов односторонняя. По мере прогрессирования заболевание становится двусторонним и часто генерализованным (Jopowicz et al., 2023). 

Высокий уровнь меди разрушает гематоэнцефалический барьер и откладывается в полосатом теле, бледном шаре, черной субстанции и коре головного мозга, что вызывает хореоатетоз. В свою очередь, медь вызывает окислительное повреждение свободными радикалами и перекисное окисление липидов, вследствие чего развивается некроз, обширный глиоз и потеря нейронов; эти изменения вызывают подавление функции бледного шара на пути таламус-кораствол головного мозга, вызывая чрезмерную стимуляцию, приводящую к гиперкинетическим хореоатетозным движениям (Ortiz J et al., 2020).

Психиатрические симптомы. Психиатрические симптомы часто встречаются у взрослых пациентов с БВК. Эти симптомы присутствуют у 20–25% пациентов при первоначальном диагнозе (Martínez–Morillo et al., 2022), а на более поздних стадиях заболевания они встречаются почти у 100% взрослых пациентов (Jopowicz et al., 2023) и имеют поведенческие и психиатрические проявления, такие как биполярное аффективное расстройство и психоз со снижением когнитивных способностей (Ghosh et al., 2023). У детей могут проявляться изолированные психиатрические симптомы в качестве первого признака БВК. Иногда эти расстройства могут быть ошибочно приняты за проблемы подросткового периода (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021). 

Поведенческие и личностные расстройства (Xie et al., 2017) встречаются у 46–71% пациентов с БВК, и наиболее распространенные проявления включают раздражительность, агрессию, антисоциальное поведение (Jopowicz et al., 2023) и нарушения настроения (Lucena–Valera et al., 2021). У 20–60% пациентов с БВК в течение заболевания развивается депрессия. Также сообщалось о высоком уровне попыток самоубийства, варьирующемся от 4 до 16% пациентов с БВК (Jopowicz et al., 2023).

Поведенческие и личностные расстройства (Xie et al., 2017) встречаются у 46–71% пациентов с БВК, и наиболее распространенные проявления включают раздражительность, агрессию, антисоциальное поведение (Jopowicz et al., 2023) и нарушения настроения (Lucena–Valera et al., 2021). У 20–60% пациентов с БВК в течение заболевания развивается депрессия. Также сообщалось о высоком уровне попыток самоубийства, варьирующемся от 4 до 16% пациентов с БВК (Jopowicz et al., 2023).

Отмечаются нарушения сна, такие как плохое качество сна, частые ночные пробуждения и др., а также бессонница, дневная сонливость. Нарушение сна связано с отложением меди и последующей нейродегенерацией, вовлекающей ствол головного мозга. Плохое качество ночного сна с последующим увеличением дневной дремоты при БВК может быть результатом двигательных симптомов, поскольку дистония и тремор мешают засыпанию (Jopowicz et al., 2023).

Поражение глаз. При БВК также наблюдается поражение глаз, которое проявляется появлением колец Кайзера–Флейшера и катарактой. Кольца Кайзера-Флейшера впервые описаны в 1902 и 1903 гг. двумя немецкими офтальмологами Бенхардом Кайзером и Бруно Флейшером (Chevalier et al., 2022). Кольца обнаруживаются в 95% случаев БВК с неврологическими проявлениями (Kasztelan-Szczerbinska et al., 2021), а у пациентов с печеночными проявлениями и бессимптомным течением болезни наблюдаются в 50 и 30% случаев соответственно (Martínez– Morillo et al., 2021). Они представляют собой кольцеобразные отложения меди на линии Швальбе в десцеметовой мембране роговицы и могут быть видны невооруженным глазом в виде зеленого или коричневого изменения цвета (Jopowicz et al., 2023) по периферии роговицы (Lucena-Valera et al., 2021). 

Вторым видом поражения глаз при БВК является катаракта (Kasztelan-Szczerbinska et al., 2021), которая встречается у 1,2% пациентов (Sánchez–Monteagudo et al., 2021). Впервые катаракту описали Зим Мерлингом и Олоффом в 1922 г. как «катаракта, подобная солнечным лучам» (Chevalier et al., 2022). Отмечается особый рисунок осаждения меди, так, в средней точке хрусталика образуется диск с радиальными прожилками, напоминающими подсолнух (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021).

Другие симптомы. Медь способна накапливаться в различных органах и системах (Lucena–Valera et al., 2021), что может привести к дополнительным клиническим проявлениям (Sánchez–Monteagudo et al., 2021). Накопление меди в сердце может вызвать нарушения проводимости, аритмии, кардиомиопатию и/или внезапную сердечную смерть (Sánchez–Monteagudo et al., 2021), заболевания мелких сосудов (Kasztelan–Szczerbinska et al., 2021).

Накопление меди в почечной паренхиме вызывает нарушения функции почек (Chen et al., 2022), а именно ацидоз, аминокислотурию и нефролитиаз (Sánchez-Monteagudo et al., 2021, Lucena–Valera et al., 2021), острую почечную недостаточность (Martínez-Morillo et al., 2022), гематурию, протеинурию (Xie et al., 2017). 

Признаки заболевания суставов возникают у 20–50% пациентов с БВК на поздней стадии, чаще всего после 20 лет. Артропатии и боли в суставах, обычно поражают суставы позвоночника и крупные суставы конечностей, запястий, коленей и бедер (Xie et al., 2017). Также у пациентов с БВК развиваются остеопороз, самопроизвольные переломы и остеоартрит (Sánchez– Monteagudo et al., 2021). Из-за отложения меди в паращитовидных железах развивается гипопаратиреоз (Sánchez–Monteagudo et al., 2021; Martínez–Morillo et al., 2022).

В 10–15% случаев из-за токсического внутрисосудистого повреждения эритроцитов, вызванного высокими концентрациями меди в крови, БВК проявляется острой гемолитической анемией (Xie et al., 2017), а также возможны коагулопатия, тромбоцитопения (Martínez–Morillo et al., 2022), лейкопения, которые могут быть результатом гиперспленизма вследствие цирроза печени (Xie et al., 2017). Другие редкие клинические проявления включают в себя панкреатит, аменорею, повторяющиеся выкидыши (Sánchez–Monteagudo et al., 2021), бесплодие (Lucena–Valera et al., 2021).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В понимании генетики и клеточной биологии дисфункции гена ATP7B достигли значительного прогресса, однако вопрос о том, почему только у некоторых пациентов неврологические заболевания проявляются в первую очередь, остается открытым. Могут потребоваться новые подходы к изучению генетических, эпигенетических и более широких метаболических влияний, которые определяют первоначальную картину. Отсутствие убедительного неврологического фенотипа также препятствует способности охарактеризовать патогенез нейродегенерации и парадоксального неврологического ухудшения при болезни Вильсона–Коновалова, что требует в дальнейшем дополнительных исследований.

Таким образом, понимание этиопатогенеза заболевания Вильсона–Коновалова лежит в основе определения новых эффективных методов лечения. Ранняя диагностика, тщательное наблюдение и мониторинг лечения обеспечивают благоприятные результаты.  

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. М. 1960; 560. [Konovalov N.V. Hepatocerebral dystrophy. M. 1960; 560. (In Russ.)].
Balashova MS., Tuluzanovskaya IG., Glotov OS., Glotov AS., Barbitoff YA., Fedyakov MA., Alaverdian DA., Ivashchenko TE., Romanova OV., Sarana AM., Scherbak SG., Baranov VS., Filimonov MI., Skalny AV., Zhuchenko NA., Ignatova TM., Asanov AY. The spectrum of pathogenic variants of the ATP7B gene in Wilson disease in the Russian Federation. J Trace Elem Med Biol. 2020 May; 59: 126420. DOI: 10.1016/j.jtemb.2019.126420.
Beinhardt S., Leiss W., Stättermayer AF., Graziadei I., Zoller H., Stauber R., Maieron A., Datz C., Steindl-Munda P., Hofer H., Vogel W., Trauner M., Ferenci P. Long-term outcomes of patients with Wilson disease in a large Austrian cohort. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014. 12(4). 683–689. DOI: 10.1016/j.cgh.2013.09.025.
Beyzaei Z., Mehrzadeh A., Hashemi N., Geramizadeh B. The mutation spectrum and ethnic distribution of Wilson disease, a review. Mol Genet Metab Rep. 2023 Dec 6; 38: 101034. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2023.101034
Bull PC., Thomas GR., Rommens JM., Forbes JR., Cox DW. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet. 1993 Dec; 5(4): 327–337. DOI: 10.1038/ng1293-327.
Campani C., Innocenti T., Dragoni G., Forte P., Galli A. Practical insights into chronic management of hepatic Wilson’s disease. World J Clin Cases. 2022; 10(14): 4334–4347. DOI: 10.12998/wjcc.v10.i14.4334.
Chanpong A., Dhawan A. Wilson disease in children and young adults - State of the art. Saudi Journal of Gastroenterology. 2022 Jan-Feb; 28(1): 21–31. DOI: 10.4103/sjg.sjg_501_21
Chen L., Min J., Wang F. Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2022 Nov 23; 7(1): 378. DOI: 10.1038/s41392-022-01229-y.
Chevalier K., Mauget-Faÿsse M., Vasseur V., Azar G., Obadia MA., Poujois A. Eye Involvement in Wilson's Disease: A Review of the Literature. J Clin Med. 2022 Apr 30; 11(9): 2528. DOI: 10.3390/jcm11092528.
Członkowska A., Niewada M., Litwin T., Kraiński Ł., Skowrońska M., Piechal A., Antos A., Misztal M., Khanna I., Kurkowska-Jastrzębska I. Seven decades of clinical experience with Wilson's disease: Report from the national reference centre in Poland. Eur J Neurol. 2022 Nov 25. DOI: 10.1111/ene.15646.
Członkowska A., Litwin T., Kraiński ł., Skowrońska M., Piechal A., Antos A., Niewada M. Long term follow-up of Wilson disease patients in Poland. Report from the national reference centre. Mov Disord. 2021; 36 (suppl 1).
Daniel-Robin T., Bénichou B., Leboucher C., Blein C., Combal JP. Epidemiology, treatment and burden of Wilson Disease in France: a 10-year analysis of the National Health Insurance Database. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. 2022; 46(10):101992. DOI:10.1016/j.clinre.2022.101992.
Dev S., Kruse R.L., Hamilton J.P., Lutsenko S. Wilson Disease: Update on Pathophysiology and Treatment. Cell Dev. Biol. 2022; 10: 871877. DOI: 10.3389/fcell.2022.871877.
Dong Y., Ni W., Chen WJ., Wan B., Zhao GX., Shi ZQ., Zhang Y., Wang N., Yu L., Xu JF., Wu ZY. Spectrum and Classification of ATP7B Variants in a Large Cohort of Chinese Patients with Wilson's Disease Guides Genetic Diagnosis. Theranostics. 2016; 6(5): 638–649. DOI: 10.7150/thno.14596.
El-Mougy F.A., Sharaf S.A., Elsharkawy M.M., Mandour I.A., El-Essawy R.A., Eldin A.M., Helmy H.M., Soliman D.H., Selim L.H., Sharafeldin H.M., Mogahed E.A., El-Karaksy H.M. Gene mutations in Wilson disease in Egyptian children: report on two novel mutations. Arab J Gastroenterol. 2014 Sep-Dec; 15(3-4): 114–118. DOI: 10.1016/j.ajg.2014.10.005
García-Villarreal L., Daniels S., Shaw SH., Cotton D., Galvin M., Geskes J., Bauer P., Sierra-Hernández A., Buckler A., Tugores A. High prevalence of the very rare Wilson disease gene mutation Leu708Pro in the Island of Gran Canaria (Canary Islands, Spain): a genetic and clinical study. Hepatology. 2000 Dec; 32(6): 1329–1336. DOI: 10.1053/jhep.2000.20152.
Garrido I., Marques M., Liberal R., Cardoso H., Lopes S., Macedo G. Wilson disease in Northern Portugal: a long-term follow-up study. Orphanet J Rare Dis. 2022 Feb 23; 17(1): 82. DOI: 10.1186/s13023-022-02245-5.
Ghosh U., Sen Sarma M., Samanta A. Challenges and dilemmas in pediatric hepatic Wilson's disease. World J Hepatol. 2023 Oct 27; 15(10): 1109-1126. DOI: 10.4254/wjh.v15.i10.1109.
Hermann W. Classification and differential diagnosis of Wilson's disease. Ann Transl Med. 2019 Apr; 7(Suppl 2): 63. DOI: 10.21037/atm.2019.02.07
Huong N.T.M., Hoa N.P.A., Ngoc N.D., Mai N.T.P., Yen P.H., Anh H.T.V., Hoa G., Dien T.M. Mutation spectrum of ATP7B gene in pediatric patients with Wilson disease in Vietnam. Mol Genet Metab Rep. 2022 Mar 15; 31: 100861. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2022.100861.
Jopowicz A., Tarnacka B. Neurological Wilson's Disease Signs-Hepatic Encephalopathy or Copper Toxicosis? Diagnostics (Basel). 2023 Feb 27; 13(5): 893. DOI: 10.3390/diagnostics13050893.
Kasztelan–Szczerbinska B., Cichoz–Lach H. Wilson's Disease: An Update on the Diagnostic Workup and Management. J Clin Med. 2021 Oct 30;10 (21): 5097. DOI: 10.3390/jcm10215097.
Li N., Krishna SG., Hinton A., Conwell DL., Mumtaz K. Characteristics and outcomes of hospitalized patients with Wilson's disease in the United States: A national survey. Ann Hepatol. 2021 Nov-Dec; 25: 100362. DOI: 10.1016/j.aohep.2021.100362. 
Lucena-Valera A., Perez-Palacios D., Muñoz-Hernandez R., Romero-Gómez M., Ampuero J. Wilson's disease: Revisiting an old friend. World J Hepatol. 2021 Jun 27; 13(6): 634–649. DOI: 10.4254/wjh.v13.i6.634.
Lynch E.N., Campani C., Innocenti T., Dragoni G., Forte P., Galli A. Practical insights into chronic management of hepatic Wilson’s disease. World J Clin Cases. 2022; 10(14): 4334–4347. DOI: 10.12998/wjcc.v10.i14.4334.
Mariño Z., Berenguer M., Peña-Quintana L., Olveira A., Miralpeix A., Sastre I., Reyes-Domínguez A., Castillo P., García-Solà C., Bono A., Romero M., Pérez-Sádaba FJ., Aceituno S., Anguera A. Health-Related Quality of Life in Patients Living with Wilson Disease in Spain: A Cross-Sectional Observational Study. J Clin Med. 2023 Jul 21; 12(14): 4823. DOI: 10.3390/jcm12144823.
Martínez–Morillo E., Bauça J.M. Biochemical diagnosis of Wilson's disease: an update. Adv Lab Med. 2022 Apr 26; 3(2): 103–125. DOI: 10.1515/almed-2022-0020.
Maselbas W., Litwin T., Czlonkowska A. Social and demographic characteristics of a Polish cohort with Wilson disease and the impact of treatment persistence. Orphanet Journal of Rare Diseasesvolume. 2019; 167. DOI: 10.1186/s13023-019-1133-2.
Nehring P., Szeligowska J., Przybyłkowski A. Elastography of the Liver in Wilson's Disease. Diagnostics (Basel). 2023 May 29; 13(11): 1898. DOI: 10.3390/diagnostics13111898.
Ortiz J.F., Morillo Cox Á., Tambo W., Eskander N., Wirth M., Valdez M., Niño M. Neurological Manifestations of Wilson's Disease: Pathophysiology and Localization of Each Component. Cureus. 2020 Nov 16; 12(11): 11509. DOI: 10.7759/cureus.11509.
 Saba L., Tiwari A., Biswas M., Gupta S.K., Godia-Cuadrado E., Chaturvedi A., Turk M, Suri H.S., Orru S., Sanches J.M., Carcassi C., Marinho R.T., Asare C.K., Khanna N.N., Madhusudhan B.K., Suri J.S. Wilson's disease: A new perspective review on its genetics, diagnosis and treatment. Front Biosci (Elite Ed). 2019 Jun 1; 11(1): 166–185. DOI: 10.2741/E854.
Sánchez-Monteagudo A., Ripollés E., Berenguer M., Espinós C. Wilson's Disease: Facing the Challenge of Diagnosing a Rare Disease. Biomedicines. 2021 Aug 28; 9(9): 1100. DOI: 10.3390/biomedicines9091100.
Sandahl T.D., Laursen T.L., Munk D.E., Vilstrup H., Weiss K.H., Ott P. The Prevalence of Wilson's Disease: An Update. Hepatology. 2020 Feb; 71(2): 722–732. DOI: 10.1002/hep.30911.
Shribman S., Poujois A., Bandmann O., Czlonkowska A., Warner T.T. Wilson's disease: update on pathogenesis, biomarkers and treatments. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021; 92(10): 1053–1061. DOI: 10.1136/jnnp-2021-326123.
Singh N., Kallollimath P., Shah H., Kapoor S., Bhat V.K., Viswanathan L.G., Nagappa M., Bindu P.S., Taly A.B., Sinha S., Kumar A. Genetic analysis of ATP7B in 102 south Indian families with Wilson disease. PLOS ONE. 2019; 14(5): e0215779. DOI: 10.1371/journal.pone.0215779.
Sipilä J.O.T., Hietala M., Kytö V., Kaasinen V. Wilson's Disease in Finland: A Nationwide Population-Based Study. Mov Disord. 2020 Dec; 35(12): 2323–2327. DOI: 10.1002/mds.28207.
Tampaki M., Gatselis N.K., Savvanis S., Koullias E., Saitis A., Gabeta S., Deutsch M., Manesis E., Dalekos G.N., Koskinas J. Wilson disease: 30-year data on epidemiology, clinical presentation, treatment modalities and disease outcomes from two tertiary Greek centers. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020 Dec; 32(12): 1545–1552. DOI: 10.1097/MEG.0000000000001670.
 Tuan Pham L.A., Nguyen T.T., Nga Le H.B., Tran D.Q., Ho C.T., Tran T.H., Ta V.T., Bui T.H., Tran V.K. Genetic analysis of 55 northern Vietnamese patients with Wilson disease: seven novel mutations in ATP7B. J Genet. 2017; 96(6): 933–939. DOI: 10.1007/s12041-017-0857-9.
Wilson S.A.K. Progressive lenticular degeneration: A familial nervous disease asociated with cirrhosis of the liver. Brain. 1912; 34: 295–507. DOI: 10.1093/brain/34.4.295.
Xie J.J., Wu Z.Y. Wilson's Disease in China. Neurosci Bull. 2017 Jun; 33(3): 323–330. DOI: 10.1007/s12264-017-0107-4.
Zhang S., Yang W., Li X., Pei P., Dong T., Yang Y., Zhang J. Clinical and genetic characterization of a large cohort of patients with Wilson's disease in China. Transl Neurodegener. 2022 Feb 28; 11(1): 1–3. DOI: 10.1186/s40035-022-00287-0.
Zimny S., Bourhis H., Weber S., Reiter FP., Hohenester S., Kraft E., Mohr I., Merle U., Weiss KH., Denk G. Medical care of patients with Wilson disease in Germany: a multidisciplinary survey among university centers. Orphanet J Rare Dis. 2023 May 24; 18(1): 122. DOI: 10.1186/s13023-023-02731-4.